Cuarta temporada: 2007-2008
La temporada arranca 17 días después de que Cristina sea plantada en el altar. Tras haber aprobado el examen para ser residentes, Meredith, Cristina, Alex e Izzie conocen a sus internos. George, por su parte, debe repetir y ser interno otra vez con Meredith como residente.
En el terreno sentimental, Derek y Meredith inician una etapa como ex pareja, a pesar de que mantienen una buena relación y practican el llamado "sexo de ruptura". La protagonista, además, tendrá que soportar la llegada de Lexie, su hermana por parte de padre, la cual sí vivió con él y tuvo una familia feliz. Cristina se volcará en su trabajo tras su ruptura con Burke (el cual ha dejado el hospital) y Mark Sloan deberá aceptar que Addison, de la cual estaba enamorado, también se ha marchado. Izzie y George, tras separarse de Callie, inician una relación que no durará mucho y Alex volverá a encontrarse con Rebecca Poppe (Ava, para él), la cual sufrirá un embarazo psicológico. Bailey obtendrá el puesto de jefa de residentes y el jefe inicia su nueva etapa como...jefe. Además, el puesto de Burke será ocupado por su rival desde la facultad: la exigente Erica Hanh. Cristina, viendo la oportunidad de demostrarle todo lo que sabe, no recibirá mas que rechazo por parte de la nueva cirujana. Pero solo será fría con Cristina, dado que se enamorará de Callie. Meredith y Derek, en el terreno médico, iniciarán unos ensayos clínicos mientras él empieza una relación con una enfermera llamada Rose.
La temporada finaliza con el beso lésbico de Callie y Erica, con la reconciliación de Derek y Meredith, y con el beso de Alex e Izzie.
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